慈幼中學坐落於澳門半島風順堂區。立面採用裝飾藝術建築風格,飾面使用上海批盪。外立面設計對稱,角落圓潤,具有突出的垂直線條,框架包圍窗戶,上方裝飾有幾何圖案的女兒牆。該建築設計簡潔實用,爲澳門現代裝飾藝術風格建築的典型例子。
1772年,英國東印度公司租用澳門富商高士德位於南灣風順堂的物業作為商館,該物業位於現今慈幼中學範圍。因昔日建築的外圍牆建有八對列柱,故又被稱作“十六柱”,該物業自1823年起被天主教澳門教區購入。1906年,鮑思高慈幼會應澳門教區主教鮑理諾之邀請來澳傳教辦學,創立“無原罪孤兒院”。1910年起獲澳門教區撥給風順堂街16號,即原“十六柱”建築位置,開辦無原罪工藝學校。
昔日無原罪工藝學校是一所職業技術學校。該校首先創辦工藝科,設有木工、排版、印刷、縫紉、革履等課程,並設置工場供學生實習,以培養專門工藝人才。同時,按照學生的文化程度,分班授以語文、算術、外語等科目。
學校曾於1937-52年間易名“鮑思高紀念中學”,校名“慈幼中學”則由1952沿用至今。學校因應時代發展需要,於上世紀60至70年代逐步停辦傳統的工藝科,並開始引入電子及電機科,且增設英文部中學。
慈幼中學是澳門近代職業技術教育發展的先驅,學校的發展一直回應社會發展的實際需要,在引進工藝學習及職業技術教育模式上有著獨特的歷史意義。該校於2006年慶祝創校一百周年,同時展開校舍擴建的構思。2019年起,校舍擴建工程正式啟動,且於2024年落成。