1633年，天主教聖家辣修會修女抵達澳門，是為首批踏足中華大地的修女。翌年，聖家辣修道院竣工，位於今聖羅撒女子中學中文部位置。這是澳門首座天主教女修院，古籍稱之為“尼姑廟”，於1835年關閉。
1782年，澳門仁慈堂提議成立聖羅撒培幼院（又名孤女院），收容無依的葡裔女童並提供教育，該院於1857年遷至原聖家辣修道院內。1875年，聖羅撒培幼院改名為聖羅撒書院，開始接收寄宿生及外讀的葡籍女生。1876年至1903年間，書院由仁愛保祿會、嘉諾撒修會的修女管理。1903年起委託給瑪利亞方濟各傳教修會管理（其中1912年至1932年由天神之后修會管理）至2022年交澳門教區管理。
1929至1934年，書院舊建築重建為忠誠樓，而教堂則於1936年落成。忠誠樓帶有古典折衷主義風格，頂部有圓環形山花。大樓設計強調橫向性，淺灰色牆身，深色木百葉門窗，與旁邊高聳的教堂形成對比。教堂採用哥德復興風格設計，平面呈拉丁十字，底部為尖拱門廊，頂部為八角形鐘樓，整體設計簡潔而莊嚴。忠誠樓和教堂是該校的標誌性建築，其前方還有逾三百年歷史的石級階梯。
隨著社會發展，聖羅撒書院由早期的葡文女子學校，到1932年開辦英文部，1933年增設中文部，形成中、英、葡三校部並行的學制體系。自1975年起，英文部遷至羅理基博士大馬路，葡文部於1993年停辦，南灣家辣堂街校舍則由中文部沿用至今。
聖羅撒女子學校是本澳歷史悠久的女子教會學校，對澳門女子教育的發展有重要貢獻，成為澳門女性知識份子的搖籃。
